Em Fevereiro de 1895, Londres acordou com um estrondo estrondoso. Um grande pilar de fumo mostrou que uma bomba tinha explodido nas Câmaras do Parlamento. As forças de segurança foram imediatamente activadas e prenderam um jovem operário suspeito perto da área.

Mycroft Holmes, ao serviço da coroa, foi encarregado de investigar a relação do jovem operário com grupos anarquistas. Ele pensa que será uma tarefa fácil que poderá fazer desde o conforto da sua poltrona no Clube Diogenes - até ser informado de notícias perturbadoras; o seu irmão mais novo Sherlock Holmes, Detetive Consultor, foi contratado pelos pais do rapaz para provar a inocência do seu filho, que acredita ser um bode expiatório de uma conspiração obscura.

Pela primeira vez, as mentes mais brilhantes de Londres confrontam-se umas com as outras. O jovem operário esteve envolvido neste terrível ataque ou é apenas um bode expiatório de uma conspiração sombria?

Um jogo de Holmes: Sherlock & Mycroft dura sete voltas (dias de investigação). No início de cada dia, personagens famosas extraídas dos livros de Arthur Conan Doyle aparecem em Londres.

Cada jogador tem três fichas de ação que se deslocam de uma personagem para outra para utilizar as suas capacidades especiais, sabendo que um jogador nunca pode ter duas fichas na mesma personagem. Por conseguinte, um personagem deve ser libertado antes de ser reutilizado. As habilidades de cada personagem permitem-lhes obter Cartões de Prova ou ganhar Ficha de Investigação de múltiplas formas. O jogo tem um grande valor de replay porque não se sabe se um personagem com uma habilidade específica irá aparecer no tabuleiro no Dia 1 ou no último Dia 7. Cada jogo é diferente!